CODEINA (Metilmorfina)

Propiedades Farmacológicas

          La codeína es un derivado metilado de la morfina. Corresponde a un opioide natural que se comporta como una prodroga, es decir debe ser transformado en morfina (la cual se comporta a su vez como un agonista mu) y en su metabolito codeína 6 glucurónido para poder generar su efecto analgésico. La codeína puede ser utilizado como analgésico, antitusivo y antidiarreico.                      

          La disponibilidad oral es de aproximadamente el 90 %. Las principales vías para el metabolismo de la codeína se producen en el hígado, aunque algunos metabolitos se pueden generar en el intestino y el encéfalo. Aproximadamente un 50 a 70% del total de la codeína se metaboliza a codeína 6 glucurónido por la acción de la UDP glucuroniltransferasa 2B7 (UGT2B7). Este metabolito es activo, y posee una afinidad similar a la morfina para el receptor opioide m. Aproximadamente un 10 a 15% de la codeína sufre una N – desmetilación por la acción del CYP 3A3 y del CYP 3A4, originando norcodeina. Alrededor del 10 al 15% de la codeína es O – desmetilada por acción del CYP 2D6 para originar morfina. Se reconoce un importante polimorfismo genético para el CYP 2D6, originando cuatro estados fenotípicos, denominados como metabolizadores ultrarrápidos, metabolizadores extensos, metabolizadores intermedios y metabolizadores lentos. Cada uno de estas variedades fenotípicas genera una amplia variabilidad de la respuesta terapéutica a la codeína.

          Entre el 36% a 47% de niños menores de 12 años carecen del CYP2D6, por lo tanto no se produce la transformación a morfina; por este motivo la codeína puede carecer de actividad analgésica en un buen número de pacientes.

          Teniendo en cuenta que el efecto farmacológico (analgésico) de la codeína se debe a su biotransformación en morfina a través de la enzima CYP2D6; y que se describen diferencias genéticas en la expresión genética de esta enzima que determinan el grado de esta metabolización, la respuesta clínica es variable entre individuos, como así también su incidencia de efectos adversos (especialmente respiratorios).

          Se podrá observar un menor efecto analgésico si el individuo se comporta como un metabolizador lento (menor actividad del CYP 2D6); o un mayor efecto si se trata de un metabolizar ultrarrápido (mayor actividad del CYP 2D6 o duplicación de su gen), incluso efectos adversas derivadas de la sobreproducción de morfina.

          Dado que la conversión de codeína a morfina es impredecible para generar sus efecto analgésico; y debido a la variabilidad de la actividad de la enzima CYP 2D6 por su polimorfismo genético, se han emitido una serie de recomendaciones por parte de agencias regulatorias sanitarias, para minimizar el riesgo de efectos adversos respiratorios (depresión ventilatoria) secundarios a la administración de codeína. Estas recomendaciones corresponden a:

  • La codeína se utilizará para el tratamiento del dolor agudo moderado en pacientes mayores de 12 años de edad cuando no se consideren adecuados otros analgésicos como los AINEs y/o paraaminifenoles
  • La codeína se encuentra contraindicada en pacientes menores de 18 años que vayan a ser intervenidos de amigdalectomía/adenoidectomía por síndrome de apnea obstructiva del sueño, debido al incremento de riesgo de presentar reacciones adversas graves

  • La codeína se encuentra contraindicada en aquellos pacientes que se sabe son fenotípicamente metabolizadores ultrarrápidos, debido a que presentan un riesgo extremadamente alto de sufrir una intoxicación por morfina

  • La codeína se encuentra contraindicada en mujeres durante el periodo de lactancia, debido al riesgo que presentaría el niño de sufrir reacciones adversas graves en caso de que la madre fuese metabolizadora ultrarrápida

  • No se recomienda el uso de codeína en niños en los que pueda existir un compromiso de la función respiratoria como es el caso de trastornos neuromusculares, patología respiratoria o cardiaca grave, infecciones pulmonares o de vías aéreas superiores, trauma múltiple o aquellos niños que hayan sido sometidos a procedimientos quirúrgicos extensos

  • La codeína deberá utilizarse en niños mayores de 12 años a la menor dosis eficaz y durante el menor tiempo posible. La dosis podrá repartirse hasta en 4 tomas diarias, administradas a intervalos no inferiores a 6 horas. La duración total del tratamiento deberá limitarse a 3 días. Se deberá informar a los pacientes o sus cuidadores para que consulten a su médico si al cabo de los tres días no se ha alcanzado alivio sintomático del dolor

Vías de Administración 

  •  Vía oral o bucal

Posología, Comienzo de Efecto y Duración de Efecto Analgésico:

Administración Oral

  • Dosis Usual: 0,5 – 1 mg/kg peso/vez (15 mg/m2 superficie corporal/vez)
  • Dosis Máxima: 3 mg/kg peso/24 hs (100 mg/m2 superficie corporal/24 hs)

  • Intervalo interdosis: cada 4 – 6 horas

  • Comienzo de efecto analgésico: 10 – 30 minutos

  • Duración de efecto analgésico: 3 – 4 horas

Efectos Adversos

  • Nauseas, vómitos, constipación
  • Depresión ventilatoria

  • Sedación

Precauciones y Advertencias

  • Contraindicado en niños menores de 2 años
  • Insuficiencia renal y hepática (disminuir la dosis usual en 50 %).

  • Pacientes en tratamiento con IMAO

  • Pacientes con neumopatías crónicas (displasia broncopulmonar, asma bronquial, etc.)

  • Pacientes con traumatismo encéfalo – craneano

Preparados Farmacéuticos Comerciales

  • Comprimidos: 50 mg Fosfato de Codeína más 50 mg de Diclofenac sódico
  • Comprimidos: 25 mg Fosfato de Codeína más 300 mg de Paracetamol

  • Comprimidos: 50 mg Fosfato de Codeína más 600 mg de Paracetamol

FENTANILO

Propiedades Farmacológicas

          Corresponde a un opioide sintético agonista completo, con alta afinidad por receptores mu y baja afinidad por receptores kappa y delta. Se incluye dentro de los opioides clase I o clásicos.  El fentanilo se metaboliza principalmente a través del CYP 3A4.

 Vías de Administración

  • Vía intravenosa intermitente y continua (de elección)
  • Vía intramuscular (no utilizada)

  • Vía transdérmica

  • Vía oral o bucal

  • Vía peridural o epidural

  • Vía intratecal o raquídea

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

1. Administración intravenosa intermitente o repetida      

  • Dosis: 1 – 5 microg/kg peso corporal/vez

  • Intervalo interdosis: cada 30 – 60 minutos

  • Comienzo de efecto analgésico: 1 – 2 minutos

  • Efecto pico: 5 – 15 minutos

  • Duración de efecto analgésico: 30 – 45 (60) minutos

 2. Administración intravenosa continua

  • Dosis de carga: 1 – 5 microg/kg peso corporal/vez
  • Dosis de mantenimiento: 0,03 – 0,08 microg/kg peso corporal/minuto

  • Dosis de rescate: 0,5 microg/kg peso corporal/vez

3. Administración Transcutánea

  • Aplicar cada 72 horas sobre piel sana, seca y sin vello
  • Iniciar con 0,025 microg/hora (25 mg/hora), efectuar ajuste posológico semanal

  • Equivalencia aproximada fentanilo transcutáneo y morfina oral

                                  Fentanilo 0,025 microg/hora = Morfina 100 mg/día     

                                  Fentanilo 0,05 microg/hora = Morfina 150 – 220 mg/día

                                  Fentanilo 0,075 microg/hora = Morfina 300 mg/día

 Efectos Adversos

  • Depresión ventilatoria, rigidez torácica
  • Laringoespasmo
  • Retención urinaria 

Precauciones y Advertencias

      • Las dosis de fentanilo superiores a 7 microg/kg peso corporal generan intensa depresión ventilatoria, por lo cual requieren asistencia ventilatoria

Compatibilidad

    • El fentanilo puede ser administrado en solución fisiológica, en solución de dextrosa al 5 % y al 10 %.

    • Se puede administrar en paralelo con morfina, vecuronio, pancuronio, midazolam, atropina, cimetidina, hidrocortisona

    • No puede ser administrado en conjunto con tiopental sódico y heparina

Estabilidad

  • Estable en solución fisiológica por un lapso de 24 horas

Preparados Farmacéuticos Comerciales

  • Ampolla por 5 ml: 250 microg Citrato de Fentanilo

  • Ampolla por 5 ml: 250 microg Citrato de Fentanilo más 12,5 mg  Droperidol

  • Parches Cutáneos: 0,025 microg/hora

  • Parches Cutáneos: 0,05 microg/hora

  • Parches Cutáneos: 0,075 microg/hora

  • Comprimidos Sublinguales: 100, 200, 300, 400, 500 microg

MORFINA

Propiedades Farmacológicas

           La morfina se comporta principalmente como un agonista mu; sin embargo también es un agonista delta y kappa débil. Se considera un opioide clase I, y opioide clase A/B (opioide con metabolitos activos). La morfina posee una baja biodisponibilidad oral (aproximadamente el 30%). La eliminación de la morfina es principalmente por metabolización hepática; sin embargo se observa una menor proporción de metabolización renal y en encéfalo.

         Aproximadamente el 60% de la morfina se metaboliza en hígado por reacciones de conjugación con ácido glucurónico a morfina  3 glucurónido (M3G). El 10 % sufre una conjugación a morfina  6 glucurónido (M6G). Estas reacciones son catalizadas principalmente por la enzima UDP glucuroniltransferasa 2B7 (UGT2B7).

          La M6G es un metabolito activo; el cual se caracteriza por acumularse en la disfunción renal. En cambio, la M3G (el metabolito más abundante), no posee afinidad por el receptor μ, y por lo tanto no presenta actividad analgésica; pero contribuye a los efectos neuroexcitatorios que se pueden ver con la morfina en algunos pacientes. Los metabolitos conjugados con ácido glucurónico poseen circulación enterohepática.

Vías de Administración

  •  Vía oral o bucal (de elección en tratamiento crónico)
  • Vía subcutánea

  • Vía intramuscular (no recomendada)

  • Vía intravenosa intermitente y continua(de elección en dolor agudo)

  • Vía peridural o epidural (de elección en dolor agudo postoperatorio)

  • Vía subaracnoidea o intratecal

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

1. Administración oral o bucal

  •  Dosis Usual: 0,3 – 0,4 (0,5) mg/kg peso corporal/vez
  • Dosis Máxima: 0,8 mg/kg peso corporal/24 horas

  • Intervalo interdosis: cada 4 horas

  • Comienzo de efecto analgésico: 15 – 60 minutos

  • Efecto pico: 30 – 60 minutos

  • Duración de efecto analgésico: 6 horas

                 En caso de utilizar morfina en forma farmacéutica de liberación prolongada o

                 controlada, la posología es la siguiente:

  •  Dosis: 0,25 (0,3) – 0,6 mg/kg peso corporal/vez
  • Intervalo interdosis: cada 8 – 12 horas

  • Comienzo de efecto analgésico: 60 – 90 minutos

  • Efecto pico: 1 – 4 horas

2. Administración intravenosa intermitente o repetida

  •  Dosis Usual: 0,1 – 0,2 mg/kg peso corporal/vez
  • Dosis Máxima: 1,2 mg/kg peso corporal/24 horas

  • Intervalo interdosis: cada 4 horas

  • Comienzo de efecto analgésico: 1 minuto

  • Efecto pico: 5 – 20 minutos

  • Duración de efecto analgésico: 2 – 7 horas

3. Administración intravenosa continua

  •  Dosis de carga: 0,1 – 0,2 mg/kg peso corporal/vez
  • Dosis de mantenimiento:

  • Bajas  0,01 – 0,04 mg/kg peso corporal/hora

  • Intermedias 0,04 – 0,07 mg/kg peso corporal/hora

  • Altas 0,07 – 0,15 mg/kg peso corporal/hora

  • Dosis de rescate: 0,02 – 0,04 mg/kg peso corporal/vez cada 5 a 10 minutos 

                                          hasta respuesta clínica deseada

 4. Administración intratecal o subaracnoidea

  •  Dosis: 0,004 – 0,02 mg/kg peso corporal/vez
  • Intervalo interdosis: no

  • Comienzo de efecto analgésico: 15 – 60 minutos

  • Efecto pico: 90 minutos

  • Duración de efecto analgésico: 6 – 24 horas

5. Administración peridural intermitente o repetida

  • Dosis:  0,04 – 0,1 mg/kg peso corporal/vez
  • Intervalo interdosis: cada 8 – 24 horas

  • Comienzo de efecto analgésico: 15 – 60 minutos

  • Efecto pico: 90 minutos

  • Duración de efecto analgésico: 6 – 24 horas

 

6. Administración peridural continua

  •  Dosis de carga: 0,03 – 0,05 mg/kg peso corporal/vez
  • Dosis de mantenimiento: 0,005 mg/kg peso corporal/hora

 

7. Posología de la morfina en neonatos y lactantes

           La depuración o clearance de morfina en los neonatos y lactantes (menores de 4 a 6 meses) es menor que la correspondiente a los niños y adultos; por lo tanto la vida media de eliminación (t ½ eliminación) es mayor.

Esto determina que la dosis sean menores en este grupo etario. 

Como ejemplo tenemos que la posología para la administración intravenosa continua es la siguiente:

- Dosis de carga: 0,02 – 0,075 mg/kg peso corporal/vez

- Dosis de mantenimiento:

                        Bajas 0,005 – 0,015 mg/kg peso corporal/hora

                        Altas 0,02 – 0,05 mg/kg peso corporal/hora

Efectos Adversos

  • Depresión ventilatoria
  • Hipotensión arterial ortostática, bradicardia sinusal
  • Nauseas, vómitos, retardo en el vaciamiento gástrico, íleo paralítico, constipación
  • Retención urinaria
  • Prurito, diaforesis
  • Sedación  

Precauciones y Advertencias

  • Insuficiencia renal y hepática (disminuir la dosis usual en  50 %).
  • Pacientes en tratamiento con IMAO.
  • Pacientes con neumopatías crónicas (displasia broncopulmonar, asma bronquial, cor pulmonale, etc.).
  • Pacientes con traumatismo encéfalo – craneano.
  • Pacientes con obstrucción urinaria o biliar.
  • Obesidad
  • Cifoescoliosis

Compatibilidad

La morfina puede ser administrado en solución fisiológica, en solución de dextrosa al 5 % y al 10 %. Se puede administrar en paralelo con amicacina, aminofilina, ampicilina, cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxona, cloranfenicol, dexametasona, digoxina, dobutamina, dopamina, fentanilo, gentamicina, heparina, hidrocortisona, insulina, midazolam, pancuronio, ranitidina, bicarbonato de sodio, vancomicina, vencuronio y zidovudina. No puede ser administrado en conjunto con furosemida, pentobarbital, fenobarbital y fenitoína

Estabilidad

  • La morfina se descompone con la luz (fotosensibilidad). Se decolora y precipita transformándose en pseudomorfina H óxido por acción de la humedad

  • Conservar a temperatura ambiente

Preparados Farmacéuticos Comerciales 

  • Comprimidos:  10 mg  Clorhidrato de Morfina

  • Comprimidos:  30 mg Clorhidrato de Morfina

  • Comprimidos de Liberación Prolongada: 10 mg de Sulfato de Morfina

  • Comprimidos de Liberación Prolongada: 30 mg de Sulfato de Morfina

  • Comprimidos de Liberación Prolongada: 60 mg de Sulfato de Morfina

  • Comprimidos de Liberación Prolongada: 100 mg de Sulfato de Morfina

  • Jarabe:  100 ml corresponde 200 mg de Morfina

  • Ampollas al 1 % por 1 ml: 10 mg Clorhidrato de Morfina

  • Ampollas al 2 % por 1 ml: 20 mg Clorhidrato de Morfina

  • Ampollas por 1 ml: 0,5 mg Sulfato de Morfina

  • Ampollas por 2 ml: 1 mg Sulfato de Morfina

  • Supositorios: 20 mg de Clorhidrato de Morfina

  • Supositorio: 30 mg de Clorhidrato de Morfina

NALBUFINA

Propiedades Farmacológicas

          Corresponde a un opioide semisintético que se comporta como un agonista kappa y antagonista mu. La nalbufina posee un efecto techo (máximo) para sus efectos analgésico y depresor ventilatorio.

Vías de Administración 

  •  Vía subcutánea (no recomendada)
  • Vía intramuscular (no recomendada)

  • Vía intravenosa intermitente y continua (de elección)

  • Vía peridural

     

 

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

1. Administración intravenosa intermitente

  •  Dosis Usual: 0,1 – 0,5 mg/kg peso corporal/vez
  • Dosis Máxima: 0,5 – 1,5 mg/kg peso corporal/24 horas

  • Intervalo interdosis:  cada  4 – 6  horas

  • Comienzo de efecto analgésico:  2 – 3  minutos

  • Efecto pico:  5 – 15  minutos

  • Duración de efecto analgésico:  3 – 6  horasPosología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

2. Administración intravenosa continua

  • Dosis de carga: 0,1 – 0,5 mg/kg peso corporal/vez

  • Dosis de mantenimiento: 0,02 – 0,06 mg/kg peso corporal/hora

  • Dosis de rescate: 0,1 mg/kg peso corporal/vez cada 2 – 3 minutos hasta

                                 respuesta clínica deseada 

 

Precauciones y Advertencias

  •  No debe ser administrada en aquellos pacientes que reciben opioides agonistas completos (morfina, codeína, tramadol) debido a que pueden desencadenar un síndrome de abstinencia  

Preparados Farmacéuticos Comerciales

  •  

  • Ampolla ´ 1 ml: 10 mg Clorhidrato de  Nalbufina

  • Ampolla ´ 1 ml: 20 mg Clorhidrato de  Nalbufina

  • Frasco Ampolla ´ 10 ml: 100 mg Clorhidrato de Nalbufina                                                   

  • Frasco Ampolla ´ 10 ml: 200 mg Clorhidrato de Nalbufina                                                        

     

Tramadol

 

Propiedades Farmacológicas

 

          El tramadol corresponde a un opioide sintético perteneciente al grupo de las fenilpiperidinas. El tramadol corresponde a un compuesto quiral; debido a que pueden indentificarse dos centros quirales o estereogénicos (es decir átomos de carbono asimétricos). Esto determina la existencia de cuatro estereoisómeros; los cuales corresponden a (Tabla 8):

  • 1R, 2R (+) tramadol

  • 1S, 2S (-) tramadol

  • 1R, 2S tramadol

  • 1S, 2R tramadol

 

          El tramadol se utiliza como una mezcla racémica de isómeros cis, representados por el 1R, 2R (+) tramadol y 1S, 2S (-) tramadol. Los isómeros cis corresponden a los isómeros farmacológicamente activos, en cambio los isómeros trans se consideran impurezas.

 

 

Tabla 8. Estereoisómeros del Tramadol

Isómeros trans

(isómeros activos o mayores)

1R, 2R (+) Tramadol

1S, 2S (-) Tramadol

Isómeros cis

(isómeros inactivos o menores)

1R, 2S Tramadol

1S, 2R Tramadol

 

 

          El tramadol se incluye dentro de los denominados opioides clase II u opioides duales, debido a que los efectos moleculares y celulares se deben a la interacción con receptores opioides, con receptores no opioides y con transportadores de neurotransmisores aminérgicos (serotonina y noradrenalina). El tramadol es considerado también como un opioide clase A/B.

          Los isómeros 1R, 2R (+) y 1S, 2S (-) del tramadol se comportan como agonistas de los receptores µ.

         El isómero 1R, 2R (+) tramadol inhibe la recaptación presináptica de serotonina (ó 5 hidroxitriptamina), en cambio el isómero 1S, 2S (-) tramadol inhibe la captación presináptica de noradrenalina.

          El efecto analgésico del tramadol es dosis dependiente, pero la relación entre los niveles plasmáticos y la intensidad del efecto analgésico varia ampliamente entre individuos. Por ejemplo, los niveles plasmáticos para analgesia postoperatoria pueden variar de 20 a 990 ng/ml.

          El efecto analgésico del tramadol se debe a dos mecanismos sinérgicos; los cuales corresponden al mecanismo opioide y al mecanismo no opioide (o mecanismo aminérgico).

          El mecanismo analgésico opioide se debe a: 1) los estereoisómeros 1R, 2R (+) tramadol y 1S, 2S (-) tramadol se comportan como agonistas µ de alta afinidad y agonistas d y k de baja afinidad, y 2) el metabolito M 1 se comporta como agonista µ.

          El mecanismo analgésico no opioide o mecanismo analgésico aminérgico se debe a: 1) el isómero 1R, 2R (+) tramadol inhibe la recaptación presináptica de serotonina (ó 5 hidroxitriptamina), 2) el isómero 1S, 2S (-) tramadol inhibe la captación presináptica de noradrenalina, 3) el matabolito M1 inhibe la recaptación presináptica de noradrenalina.

          El tramadol presenta una amplia variabilidad interindividual de la respuesta terapéutica debido al significativo polimorfismo genético de los citocromos (especialmente el CYP 2D6) que intervienen en su metabolización; lo cual genera diferentes niveles del metabolito M1 activo.

     La eliminación del tramadol se realiza por medio de la metabolización hepática (70 a 90 %) y por excreción renal (10 a 30 %). En la metabolización hepática intervienen reacciones de fase I, representadas por reacciones de oxidación mediadas por los CYP 2D6, CYP 2B6, CYP 2C19 y CYP 3A4. Los metabolitos generados pueden agruparse en primarios y secundarios (Tabla 9)(Figura 4). Los metabolitos generados sufren una excreción renal. El principal metabolito del tramadol, obtenido por acción del CYP 2D6; corresponde al o – desmetil tramadol (denominado M1); el cual es activo y contribuye al efecto analgésico debido a que presenta mayor afinidad por los receptores m qu el mismo tramadol.

 

 

Tabla 9. Metabolitos del Tramadol

Metabolitos Primarios

  • M1 (O – desmetil tramadol)
  • M2 (N – desmetil tramadol)

Metabolitos Secundarios

  • M3 (N, N – didesmetil tramadol)
  • M4 (N, N, O – tridesmetil tramadol)
  • M5 (N, O – didesmetil tramadol)

Los metabolitos pueden tener una actividad óptica (+) ó (-) de acuerdo si se originan a partir del R, R (+) tramadol o del S, S (-) tramadol.

Por ejemplo: (+) M1 ó (-) M2.

 

 

 

 

 

 

 

       
     
 
 

Figura 4. Metabolización del Tramadol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Vías de Administración

 

  • Vía oral o bucal

  • Vía subcutánea

  • Vía intramuscular (no recomendada)

  • Vía intravenosa intermitente y continua (de elección en dolor post-operatorio)

     

    Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

    Administración oral e intravenosa intermitente

     

  • Dosis: 1 – 2 (3) mg/kg peso corporal/vez

  • Intervalo interdosis: cada 6 – 8 horas 

     

    Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

    Administración intravenosa continua

     

  • Dosis de carga: 1 – 2 mg/kg peso corporal/vez

  • Dosis de mantenimiento: 0,1 – 0,25 mg/kg peso corporal/hora

     

     

     

     

    Precauciones y Advertencias

     

  • Pacientes tratados con IMAO

  • Pacientes epilépticos

  • Pacientes que se encuentren medicados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS); como por ejemplo la fluoxetina

     

    Preparados Farmacéuticos Comerciales

     

  • Cápsula: 50 mg Clorhidrato  de  Tramadol

  • Gotas: 1 ml corresponde 100 mg Clorhidrato de Tramadol

  • Ampolla ´ 2 ml: 50 mg Clorhidrato de Tramadol

  • Ampolla ´ 2 ml: 100 mg Clorhidrato de Tramadol